Fórmulas infantiles extensamente hidrolizadas para el tratamiento de la APLV

Autor: Ángel Gil, Catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos, Centro de Investigación Biomédica, Universidad de Granada, Granada, España

Alergia a la proteína de leche de vaca

Las alergias alimentarias han aumentado espectacularmente en las últimas décadas, especialmente las mediadas por IgE, que afectan a 4-8% de los niños aquellas. Entre las alergias a los alimentos, la alergia a proteína de leche de vaca (APLV) es una de las más frecuentes, ya que la leche y los productos lácteos son componentes habituales de la dieta.

La APLV se define por la aparición de síntomas clínicos relacionados con una respuesta inmunitaria anormal después de la ingestión de las proteínas de leche de vaca.  Suele aparecer un pico de APLV durante el primer año de vida, con una prevalencia del 2% - 3% en la población infantil. La mayoría de los niños con APLV desarrolla síntomas durante el primer año de vida y aproximadamente el 85% se convierten en clínicamente tolerantes cerca del tercer año. Las reacciones adversas a las proteínas de la leche de vaca incluyen alergias verdaderas (APLV) e intolerancias (IPLV). El primer caso es mediado principalmente por respuesta de IgE, mientras que el segundo caso se debe principalmente a la respuesta inmunitaria celular. Los síntomas de APLV normalmente aparecen inmediatamente o dentro de dos horas tras la ingesta, mientras que en el caso de la APLV no mediada por IgE, los síntomas pueden aparecer mucho más tarde (48h hasta 1 semana después de la ingestión). En ambos casos, los síntomas suelen ser cutáneos (dermatitis atópica, eritema y angioedema), respiratorios (sibilancia, broncoespasmo, rinitis, tos y asma) y gastrointestinales (vómitos, diarrea, cólicos, estreñimiento y gastroesofágico reflujo). El tratamiento para la APLV en lactantes consiste en la eliminación completa de la proteína de leche de vaca de la dieta y el reemplazo adecuado con una fórmula hipoalergénica extensamente hidrolizada (FEH).

Fórmulas infantiles extensamente hidrolizadas para el tratamiento de la alergia a la proteína de leche de vaca

La leche materna es el estándar de oro para los bebés, por lo menos desde el nacimiento hasta seis meses. Sólo en casos donde la lactancia materna no es posible, puede utilizarse fórmulas infantiles especialmente diseñadas para el tratamiento nutricional de los niños. Sin embargo, las fórmulas artificiales basadas en proteínas de la leche de vaca son ampliamente utilizadas, principalmente en el destete, a pesar de que la introducción precoz de fórmula puede conducir a una reacción alérgica contra esas proteínas, así como otros alimentos, especialmente en niños con antecedentes de atopia familiar. Por lo tanto, se han desarrollado fórmulas alternativas para niños con APLV comprobada o sospechada. Aunque las fórmulas basadas en proteínas de soja y cabra y otras leches de rumiantes están entre esas alternativas, pueden producir varias reacciones gastrointestinales y síntomas de APLV característicos. Las FEH son fórmulas con bajo grado de alergenicidad que se utilizan como primera opción en bebés en riesgo de APLV y niños diagnosticados con APLV y aquellos que muestran signos clínicos de intolerancia a la dieta con proteínas de la leche.

La única manera de obtener fórmulas hipoalergénicas es modificando la estructura de la proteína nativa de tal manera que se reduzca drásticamente la cantidad de material antigénico. Esto se logra por tratamiento térmico o por hidrólisis. Sin embargo, el tratamiento térmico por sí mismo es incapaz de reducir suficientemente el potencial material antigénico y pueden producir nuevos epítopos que no están presentes en la proteína nativa. La hidrólisis enzimática de la proteína es la mejor manera para reducir su antigenicidad. La hidrólisis ácida o alcalina induce degradación severa de varios aminoácidos, disminuyendo el valor nutritivo. Por el contrario, la proteólisis enzimática utilizando endo y las exopeptidasas es más suave, preservando las cualidades nutricionales de los aminoácidos y péptidos producidos. El resultado de la hidrólisis enzimática es la producción de una gran cantidad de péptidos y aminoácidos libres, un sabor amargo y un aumento en la osmolaridad de la fórmula; sin embargo, estos problemas pueden superarse mediante un adecuado control de los factores que intervienen en el proceso (tipo y cantidad de enzimas, temperatura de hidrólisis, pH, etc.).

Los hidrolizados de proteína que se utilizan en las fórmulas hipoalergénicas para niños con APLV deben tener las siguientes características: un alto contenido de di - y tripéptidos, que rápidamente son absorbidos por el intestino, un contenido relativamente pequeño de aminoácidos libres, una amargura limitada, un alto valor nutritivo y, por supuesto, una muy baja antigenicidad. Aunque es muy difícil establecer un límite superior para el tamaño de los péptidos residuales, por debajo del cual se puede garantizar la ausencia de alergenicidad, un tamaño medio de 2 a 10 aminoácidos tiene una antigenicidad residual muy reducida y, por lo tanto, se consideran hipoalergénicos. Para asegurar la hipoalergenicidad de los hidrolizados de proteína utilizados en fórmulas para lactantes, es necesario comprobar que la concentración de proteína inmunorreactiva es menor de 1/105-1/106 respecto a la proteína presente en las materias primas. También es necesario garantizar, utilizando modelos animales, que la administración oral de la fórmula no induce la sensibilización a proteínas de la leche más importantes, otras proteínas presentes en los materiales de partida utilizados o péptidos residuales, incluyendo choque anafiláctico o el desarrollo de anticuerpos detectables por pruebas de anafilaxia cutánea pasiva.

Una nueva fórmula FEH con hidrolizado extenso de caseína y suero, con probada seguridad, tolerancia y eficacia en el tratamiento de niños con APLV

Un reciente evaluó la seguridad y eficacia de una nueva FEH (Matencio E et al., 2016). Ésta fórmula se basa en una combinación exclusiva de hidrolizados extensos de proteínas de la caseína y del suero, para imitar la composición de aminoácidos de la leche humana, con un menor porcentaje de péptidos de la proteína de caseína (80% suero y 20% caseína), que son conocidos por su fuerte sabor amargo.

La calidad de la proteína se determinó por la técnica de Thomas-Mitchell y los índices empleados para la estimación de la calidad de proteína fueron digestibilidad verdadera, proporción de eficiencia de proteína (PER), utilización neta de proteína (NPU) y valor biológico (VB). Los hidrolizados de proteína tenían una VB superior al 73% y un PER de 3.6, que indica su adecuación para apoyar un apropiado crecimiento y desarrollo del niño.

La reducción de antigenicidad de la FEH fue validada mediante estudios in vitro e in vivo y, posteriormente, mediante un ensayo clínico. La distribución molecular de péptidos fue evaluada mediante cromatografía líquida de alta eficacia y el potencial de antigenicidad de las proteínas nativas (proteína del suero y caseína) y sus hidrolizados se midió mediante un ELISA de inhibición competitiva.

La fórmula que se evaluó presentaba una distribución de peso molecular en el que, el 36% de los péptidos tenían entre 1000 a 3000 Da y un 64% un peso molecular de menos de 1000 Da. El peso molecular promedio fue 989 Da (promedio de péptidos de 7 aminoácidos) y el más alto de 2150 Da (inferior a 15 aminoácidos de péptidos).

Además, fueron utilizados estudios in vitro y la prueba de Anafilaxia Sistémica Activa (ASA) para determinar la antigenicidad de la FEH, y se llevó a cabo un ensayo clínico prospectivo para evaluar la seguridad y tolerancia de esta fórmula para su uso en lactantes diagnosticados con APLV. La seguridad y la tolerancia clínica se evaluaron mediante una prueba de provocación oral (OFC).

El ensayo clínico fue un estudio prospectivo, abierto, multicéntrico, realizado en diferentes hospitales de España [Hospital Virgen de las Nieves (Granada), Hospital Vall D'Hebrón (Barcelona); Hospital infantil Reina Sofía y el Hospital Gregorio Marañón (Madrid)]. Este estudio se realizó según las guías de buena práctica clínica y ajustada a la declaración de Helsinki. Los criterios de inclusión fueron: niños diagnosticados con APLV, basado en la historia clínica de APLV mediada por IgE, síntomas agudos cutáneos (eritema, eritema, angioedema), que parece estar relacionado con la ingesta de leche de vaca, una prueba positiva de anticuerpos de IgE específicos para leche de vaca y/o de proteína de leche (prueba del pinchazo de la piel (Skin Prick Test) (SPT) o anticuerpos de IgE específicos) y la prueba de la OFC, excepto cuando esta prueba estaba contraindicada según las pautas actuales de evaluación de la alergia pediátrica. Se seleccionaron para el estudio cuarenta y siete niños [26 niños, 21 niñas; edad 4.6 ± 1,8 meses (media ± DS)], que habían sido previamente diagnosticados de APLV. Las visitas de seguimiento se llevaron a cabo a 1 mes, 2 meses y 3 meses después de la inclusión. En cada visita, los pediatras elaboraron una historia clínica general y evaluaron la tolerancia a la fórmula de estudio y cualquier efecto adverso potencial.

Al inicio, se confirmó en todos los pacientes la APLV, según los criterios de diagnóstico. Un 79% de los pacientes daban positivo en piel al pinchar en piel algunas de las proteínas de la leche (SPT). Se llevó a cabo una prueba de provocación (OFC) con proteína de leche de vaca en 37 de los recién nacidos (79%), mientras que al resto (21%) no se les realizó la prueba de provocación con la leche de vaca, por estar contraindicado. Aproximadamente el 81% de los niños presentaron erupción cutánea, un 30% síntomas del tracto digestivo, tales como vómitos, un 21% prurito, un 17% eritema y un 11% angioedema, mientras que fueron menos frecuentes los siguientes síntomas: anafilaxia, dolor abdominal, cólico o fallo de medro. 

46 de los 47 niños diagnosticados con APLV toleraron la nueva FEH, siendo la tolerancia del 98% (IC del 95%: 94-100%). Esto significa que más del 90% de los niños toleran la fórmula, cumpliendo así con los requisitos establecidos por diversos organismos científicos como la AAP, ESPGHAN y ESPACI. Además, al final del seguimiento, no se registraron reacciones adversas graves relacionadas con la ingesta de la fórmula de estudio.

Estudios observacionales y de intervención han demostrado que los bebés con alergias generalmente sufren retraso del crecimiento en comparación con niños sanos, por lo que las fórmulas hipoalergénicas deben garantizar el normal desarrollo. En este sentido, los niños que fueron alimentados con la nueva FEH, presentaron un z-score de peso positivo para su edad, similar al de la media de niños sanos, lo que significa que no había riesgo de malnutrición.

 

En conclusión, la nueva fórmula FEH fue bien tolerada por niños con APLV. Según los resultados obtenidos sobre seguridad, tolerancia y validación nutricional, esta fórmula cumple con los requisitos establecidos por los organismos científicos (AAP, ESPGHAN) y es útil para el tratamiento nutricional de los lactantes diagnosticados de APLV.